LIGANDROL (LGD 4033)
SARMS GESCHICHTE VON LIGANDROL LGD 4033
HINTERGRUND
Bedenken hinsichtlich möglicher nachteiliger Auswirkungen von Testosteron auf die Prostata haben die Entwicklung selektiver Androgenrezeptormodulatoren motiviert, die eine gewebeselektive Aktivierung der androgenen Signalübertragung aufweisen. LGD4033, ein neuartiger nichtsteroidaler, oraler selektiver Androgenrezeptormodulator, bindet Androgenrezeptor mit hoher Affinität und Selektivität.
ZIELE
Zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und der Auswirkungen aufsteigender Dosierung von LGD4033, die 21 Tage lang täglich verabreicht werden, auf fettfreie Körpermasse, Muskelkraft, Kraft beim Treppensteigen und Sexualhormone.
METHODEN
In dieser placebokontrollierten Studie wurden 76 gesunde Männer (21–50 Jahre) 21 Tage lang randomisiert mit Placebo oder 0,1, 0,3 oder 1,0 mg LGD4033 täglich behandelt. Blutbild, Chemie, Lipide, prostataspezifisches Antigen, Elektrokardiogramm, Hormone, Magermasse und Fettmasse sowie Muskelkraft wurden während und für 5 Wochen nach dem Eingriff gemessen.
ERGEBNISSE
LGD4033 wurde gut vertragen. Es gab keine drogenbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war zwischen aktiven und PlaceboGruppen ähnlich. Hämoglobin, prostataspezifisches Antigen, AspartatAminotransferase, AlaninAminotransferase oder QTIntervalle änderten sich bei keiner Dosierung signifikant. LGD4033 hatte eine lange Eliminationshalbwertszeit und eine dosisproportionale Akkumulation bei Mehrfachdosierung.
Die Verabreichung von LGD4033 war mit einer dosisabhängigen Unterdrückung des GesamtTestosteron, Sexualhormonbindenden Globulin, HighDensityLipoproteinCholesterin und Triglyceridspiegels verbunden. Follikelstimulierendes Hormon und freies Testosteron zeigten nur bei einer Dosierung von 1,0 mg eine signifikante Unterdrückung. Magere Körpermasse erhöhte die Dosierung abhängig, aber die Fettmasse änderte sich nicht signifikant. Hormonspiegel und Lipide kehrten nach Absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurück.
SCHLUSSFOLGERUNGEN
LGD4033 war sicher, wies ein günstiges pharmakokinetisches Profil auf und erhöhte die magere Körpermasse auch während dieses kurzen Zeitraums ohne Veränderung des prostataspezifischen Antigens. Längere randomisierte Studien sollten die Wirksamkeit bei der Verbesserung der körperlichen Funktion und der gesundheitlichen Ergebnisse in ausgewählten Populationen bewerten.
Schlüsselwörter : Selektive Androgenrezeptormodulatoren, SARMs, Sarkopenie, Funktionsfördernde anabole Therapien, Kachexie
Mit zunehmendem Alter von Männern und Frauen verlieren sie Muskelmasse, Muskelkraft und Beinkraft, was hauptsächlich auf den bevorzugten Verlust von TypIIMuskelfasern zurückzuführen ist. Sarkopenie, der altersbedingte Verlust an Muskelmasse und Kraft, erhöht das Risiko für Stürze, Brüche, körperliche Behinderungen und eine schlechte Lebensqualität. In ähnlicher Weise ist der Verlauf vieler Krankheiten, wie chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Nierenerkrankungen im Endstadium und einige Arten von Krebs, durch den Verlust von Muskelmasse und körperlicher Funktion gekennzeichnet, was zur Einschränkung der Mobilität und Behinderung beiträgt.
Es besteht daher ein ungedeckter Bedarf an anabolen Therapien, die die körperliche Funktion verbessern und die Belastung durch Behinderungen bei Personen verringern, die aufgrund von Alterung oder Krankheit an funktionellen Einschränkungen leiden. Unter den verschiedenen Kandidaten für funktionsfördernde anabole Therapien, die derzeit entwickelt werden, sind Androgene die am weitesten entwickelten.
Die Verabreichung von Testosteron erhöht die Muskelmasse und stärke, aber die Besorgnis über die möglichen negativen Auswirkungen auf die Prostata hat die Begeisterung für die Anwendung als anabole Therapie gebremst und die Entwicklung von selektiven Androgenrezeptormodulatoren (SARMs), einer neuen Klasse von Androgenrezeptorliganden, angeregt sind gewebeselektiv. In den letzten zehn Jahren wurden erhebliche pharmazeutische Anstrengungen unternommen, um nichtsteroidale SARMs zur Behandlung von Muskelschwund und funktionellen Einschränkungen im Zusammenhang mit akuten und chronischen Krankheiten und dem Altern zu entwickeln.
LGD4033 ist ein neuartiges nichtsteroidales orales SARM, das mit hoher Affinität (Ki von ~ 1 nM) und Selektivität an den Androgenrezeptor bindet. In Tiermodellen hat LGD4033 eine anabole Aktivität im Muskel, eine antiresorptive und anabole Aktivität im Knochen und eine robuste Selektivität für Muskel gegenüber Prostata gezeigt.
Hier berichten wir über die Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit aufsteigender Dosierung, in der die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PK) von LGD4033 bei gesunden Männern untersucht wurden. Wir untersuchten auch die Auswirkungen von abgestuften Dosierung von LGD4033 auf die Muskelmasse (LBM), die Muskelkraft und die körperliche Funktion. LGD4033Dosierung von 0,1, 0,3 und 1,0 mg wurden für eine Mehrfachdosierung über 21 Tage ausgewählt, da in einer früheren PhaseIStudie mit aufsteigender Einzeldosis die Sicherheit von bis zu 22 mg LGD4033 nachgewiesen wurde.

LIGANDROL (LGD 4033)
Wir testeten auch die Hypothese, dass LGD4033 die Muskelmasse durch Stimulierung der fraktionalen Syntheserate (FSR) von gemischten Muskelproteinen erhöht, gemessen unter Verwendung einer kontinuierlichen SteadyStateInfusion von markiertem Phenylalanin bei Männern, die randomisiert entweder mit Placebo oder einer täglichen Dosierung von 0,3 mg LGD behandelt wurden 4033. Diese Dosierung wurde für die FSRStudie ausgewählt, da präklinische Daten darauf hinwiesen, dass diese Dosierung die LBM am wahrscheinlichsten erhöht.
STUDIENDESIGN
Dies war eine doppelblinde, placebokontrollierte Eskalationsstudie zur einmal täglichen Mehrfachgabe von LGD4033 an gesunden Männern, die vom Institutional Review Board der Universität Boston genehmigt wurde. Alle Probanden haben eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
THEMEN
Teilnahmeberechtigt waren nichtrauchende, gesunde Männer im Alter von 21 bis 50 Jahren mit einem BodyMassIndex zwischen 18 und 32 kg / m2, die in der Lage waren, eine Einverständniserklärung abzugeben. Wir schlossen Probanden mit einer aktiven Krankheit, einem prostataspezifischen Antigen> 3 ng / ml, einer Aspartataminotransferase oder einer ALT> 1,5fachen Obergrenze des Normalwerts, einem Hämatokrit <37% oder> 48%, Kreatinin> 2,0 mg / dl und ( HDL) Cholesterin
STUDIENINTERVENTION
Drei Dosierungen 0,1, 0,3 und 1,0 mg wurden gegen Placebo ausgewertet. Jede Dosierung von LGD4033 oder Placebo wurde täglich oral mit 8 Unzen Wasser nach einem Fasten über Nacht verabreicht. Insgesamt 20 Dosierung wurden über 21 Tage verabreicht; Am zweiten Tag wurde keine Dosierung verabreicht, um eine PKProbenahme für 48 Stunden nach der ersten Dosierung zu ermöglichen. Auf die 21tägige Behandlungsperiode folgte eine 5wöchige Beobachtungsperiode.
RANDOMISIERUNG
Die Probanden wurden auf der Grundlage eines protokolldefinierten Randomisierungsschemas in die Wirkstoff oder PlaceboGruppe randomisiert: sechs aktive und zwei Placebo in einer 0,1 mgKohorte; 10–12 aktive und 10–12 Placebo in 0,3mg und 1,0mgKohorten. Eine Protokolländerung nach Abschluss der 1,0mgKohorte fügte der 0,1mgKohorte 12 aktive und sechs PlaceboProbanden hinzu. Die vom Biostatisten erstellten Randomisierungslisten wurden direkt an den Investigational Drug Service gesendet.
Die Probanden erhielten anfänglich entweder Placebo oder 0,1 mg LGD4033 täglich. Nach Abschluss jeder Dosierungstufe wurden die Sicherheitsdaten von einem Sicherheitspanel und separat von einem Daten und Sicherheitsüberwachungsgremium geprüft, das auf der Grundlage vorgegebener Sicherheitskriterien feststellte, ob die Dosierung auf eine höhere Stufe angehoben werden konnte. Die Dosierungerhöhung wurde nur fortgesetzt, wenn bei der niedrigeren Dosierung ein akzeptables Sicherheitsprofil ohne klinisch signifikante und / oder unerwartete Toxizität beobachtet wurde.
BLENDUNG
Die Studie war eine Doppelblindstudie mit verdeckter Randomisierung. Die Probanden und das Studienpersonal wussten nichts von der Intervention. Nur der Biostatistiker und der Investigational Drug Service wussten von der Gruppenzuordnung des Probanden. Der Investigational Drug Service behielt den Randomisierungscode bei und verteilte das Studienmedikament auf der Grundlage der Randomisierungsliste.
ERGEBNISSE
Das primäre Ziel bestand darin, die Sicherheit und Verträglichkeit von eskalierenden Dosierung von LGD4033 nach wiederholter einmal täglicher oraler Verabreichung über 21 Tage zu bewerten. Zu den sekundären Zielen gehörten die Bestimmung der PK und der Pharmakodynamik von LGD4033 und deren Auswirkungen auf die FSR bei gemischten Muskeln.
Zusätzlich untersuchten wir die Auswirkungen einer 21tägigen Behandlung mit LGD4033 auf die LBM, gemessen durch DualEnergyRöntgenabsorptiometrie, maximale Freiwilligkeit, gemessen mit einer Wiederholungsmethode, und physikalische Funktion, gemessen anhand der Treppensteigkraft, unter Berücksichtigung dass eine 21tägige Dauer möglicherweise nicht ausreichend lang ist, um die anabolen Wirkungen der SARM auf die LBM, die Muskelkraft und die körperliche Funktion vollständig aufzuklären.
LISTE DER VERANSTALTUNGEN
LGD4033Konzentrationen wurden unter Verwendung einer validierten FlüssigchromatographieTandemMassenspektrometrieMethode in venösem Blut gemessen, das nach 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 32 und 48 Stunden entnommen wurde nach der ersten Dosierung. Die einmal tägliche Dosierung wurde an Tag 3 für 20 Tage wieder aufgenommen, und an Tag 21 wurde venöses Blut bei 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 32, 48 gesammelt. 72, 96, 120 und 168 Stunden nach dem 21. Dosierungstag.
Luteinisierendes Hormon, follikelstimulierendes Hormon, adrenocorticotropes Hormon, Cortisol, Gesamt und freies Testosteron, Sexualhormonbindendes Globulin und Plasmalipide wurden periodisch während des 21tägigen Interventionszeitraums und 7 und 35 Tage nach Absetzen des Arzneimittels gemessen. Das LBM und die Fettmasse wurden zu Beginn und an den Tagen 20 und 28 gemessen. Die Beinpresskraft sowie die Kraft und Geschwindigkeit beim Treppensteigen wurden zu Beginn und zwischen den Tagen 23 und 25 gemessen.
METHODEN
Die Körperzusammensetzung wurde unter Verwendung eines DualEnergyRöntgenabsorptiometrieScanners (Hologic 4500) beurteilt, der vor jedem Scan unter Verwendung eines Weichteilphantoms kalibriert wurde. Um die Beinpresskraft zu messen, wurden die Probanden am ganzen Körper aufgewärmt, gefolgt von einem Satz von 5–10 Wiederholungen mit 40% –60% des geschätzten Maximums.
Nach angemessenen Ruhezeiten zwischen den Versuchen hoben die Probanden zunehmend schwerere Gewichte an, bis die Person das Heben nicht mehr beenden konnte. Der letzte erfolgreich abgeschlossene Aufzug wurde als das Maximum mit einer Wiederholung aufgezeichnet.
Der 12stufige TreppensteigenTest verlangte von den Probanden, eine Treppe mit einer Stufensteigung von 17 cm so schnell wie möglich zu besteigen, und zwar mit der Zeit, die durch Aktivieren der Schaltmatten auf der 8. und 12. Treppe aufgezeichnet wurde. Die TestRetestZuverlässigkeit beträgt 0,85 und die Variationskoeffizienten 2%. Nach dem Kennenlernen wurden zwei Versuche mit der Bestzeit als Treppenaufstiegspunktzahl durchgeführt. Die Leistung wurde aus der verstrichenen Zeit, dem Körpergewicht und der vertikalen Entfernung berechnet.
FRAKTIONALE PROTEINSYNTHESERATEN
An den Tagen 1 und 20 wurde um 7 Uhr morgens ein 18GaugeKatheter in die Unterarmvene jedes Arms eingeführt, einer für die Blutentnahme und einer für die TracerInfusion. BasislinienBlutproben wurden zur Analyse von Aminosäureanreicherungen aus einem Arm entnommen, der mit einem Heizkissen erwärmt wurde. Um 8:00 Uhr wurde eine vorbereitete (2,0 μmol / kg) konstante Infusion (0,06 μmol / kg / min) von 1 [Ring13C6] phenylalanin gestartet und 6 Stunden aufrechterhalten.
Venöses Blut wurde bei 0, 60, 120, 150, 165, 180, 195, 210, 240, 300, 330, 345 und 360 Minuten während der Infusion erhalten. Zwei Muskelbiopsien (100–300 mg) wurden 180 und 360 Minuten von Vastus lateralis mit einer 5mmBergstromBiopsienadel in 10 bis 15 cm Höhe über dem Knie entnommen und in flüssigem Stickstoff eingefroren, um sie in einer 80 aufbewahrt zu werden ° C Gefrierschrank bis zur Analyse.
Phenylalaninanreicherungen in arterialisiertem venösem Blut wurden nach Deproteinisierung mit Sulfosalicylsäure, Extraktion mit Kationenaustauschchromatographie (Dowex AG 50W8X, 100–200 mesh H + Form; BioRad Laboratories, Richmond, CA), Derivatisierung unter Verwendung von tertButyldimethylsilyl und anschließendem Gas bestimmt ChromatographieMassenspektrometrie im Elektronenstoßmodus (GC HP 5890, MSD HP 5989, Hewlett Packard, Palo Alto, CA.
Muskelproben wurden gewogen und die Proteine mit 800 µl 10% iger Sulfosalicylsäure gefällt. Die intrazelluläre Phenylalaninanreicherung wurde durch Extraktion mit Kationenaustauschchromatographie (Dowex AG 50W8X, 200–400 mesh H + Form; BioRad Laboratories, Inc.), tertButyldimethylsilylDerivatisierung und GaschromatographieMassenspektrometrie im Elektronenstoßmodus bestimmt. Das verbleibende Pellet, das gebundene gemischte Muskelproteine enthielt, wurde wiederholt gewaschen, über Nacht bei 50 ° C getrocknet und in 3 ml 6 N HCl bei 110 ° C für 24 Stunden hydrolysiert. Aminosäuren im Hydrolysat wurden extrahiert und derivatisiert und durch Überwachen der Ionen 238 und 240 analysiert.
Der gemischte MuskelFSR wurde durch Messung des Einbaus von 1 [Ring13C6] Phenylalanin in Protein unter Verwendung des VorläuferProduktModells berechnet:
HORMONASSAYS
Das gesamte Testosteron wurde mittels FlüssigchromatographieTandemMassenspektrometrie gemessen, und das freie Testosteron wurde unter Verwendung einer veröffentlichten Massenwirkungsgleichung berechnet. Das luteinisierende Hormon im Serum, das Follikelstimulierende Hormon und das Sexualhormonbindende Globulin wurden unter Verwendung von zwei ortsgerichteten immunofluorometrischen Assays gemessen.
STATISTISCHE ANALYSEN
Die Sicherheitsparameter wurden nach Studienintervention, Dosierung und Zeitpunkt aufgelistet und zusammengefasst. Unerwünschte Ereignisse wurden nach Systemorganklasse und Vorzugsbegriff basierend auf dem MedDRAWörterbuch Version 12 aufgelistet.
Die Daten zur Wirkstoffkonzentration und zeit im Plasma wurden mit nichtkompartimentellen Methoden analysiert. PKParameter wurden nach Dosierunggruppen zusammengefasst, und ausgewählte PKParameter wurden unter Verwendung von Vergleichsstatistiken analysiert. Die Dosierungproportionalität der PKParameter wurde durch lineare Regression bewertet.
Die pharmakodynamischen Bewertungen wurden für jede Dosierung und jeden Zeitpunkt zusammengefasst. Änderungen der Hormonspiegel, Lipide und FSR gegenüber dem Ausgangswert wurden unter Verwendung von Varianzanalysen mit wiederholten Messungen mit einem Dosierungfaktor und einem Faktor für die Behandlungsdauer und einem Ausgangswert als Kovariate analysiert. Ein ähnlicher Ansatz wurde verwendet, um die Veränderung der LBM gegenüber dem Ausgangswert, die maximale Wiederholungsstärke und die Steigkraft zu analysieren.
Für die DualEnergyRöntgenabsorptiometrie, Muskelkraft und Treppensteigleistung wurde eine Trendanalyse der Veränderung gegenüber der Grundlinie angewendet, wobei eine gemischte Modellanalyse von wiederholten Messungen verwendet und der Grundlinienwert angepasst wurde. Zwei PostBaselineMessungen bis zum 28. Tag wurden in einem Modell mit wiederholten Messungen verwendet.
Diese Analyse wurde an auswertbaren Probanden durchgeführt, die BaselineMessungen und mindestens eine PostBaselineMessung hatten. PlaceboProbanden aus den drei Kohorten wurden zur Analyse zusammengefasst. Dies führte zu einer Stichprobengröße von 30 Männern für die DualEnergyRöntgenabsorptiometrieanalyse und 29 Männern für die Muskelstärkeanalyse in der Placebogruppe, 17 in der 0,1mg, 10 in der 0,3mg und 11 in der 1,0mgGruppe Dosierunggruppen.
ERGEBNISSE
FLUSS DER THEMEN
Insgesamt 389 Probanden wurden persönlich gescreent, 131 waren teilnahmeberechtigt und 76 wurden randomisiert. Acht Probanden gingen entweder bei der Nachuntersuchung verloren oder wurden abgesetzt, und 68 Probanden beendeten die Studie.
THEMEN
Die Teilnehmer waren jung (Durchschnittsalter 37 Jahre), mager (BodyMassIndex 25,8 kg / m2) und hatten normale Testosteron, Luteinisierungshormon und Follikelstimulierende Hormonspiegel. Die Gruppen waren in ihren Grundliniencharakteristika ähnlich.
BEACHTUNG
Die Compliance, bewertet durch Arzneimittelprotokolle und durch Zählen der nicht verwendeten Tabletten, lag bei Männern, die in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen wurden, bei 100%.
SICHERHEITSDATEN
LGD4033 war in allen Dosierungen sicher und gut verträglich. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war zwischen dem Placebo und jeder Dosierunggruppe ähnlich. Kopfschmerzen, Schmerzen im Zusammenhang mit Muskelbiopsien und Mundtrockenheit waren die häufigsten Ereignisse und zeigten keine Dosierungbeziehung. Weitere Infektionen der oberen Atemwege wurden in der LGD4033 1,0mgGruppe beobachtet, diese Ereignisse wurden jedoch nicht als arzneimittelbedingt angesehen.
Es traten keine arzneimittelbedingten schweren oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Eine Cellulitis (in der PlaceboGruppe) und eine Gastroenteritis (0,3 mgGruppe) waren schwerwiegend, wurden jedoch nicht als drogenbedingt angesehen. Es gab keinen Studienabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse. Bei keiner Dosierung traten klinisch signifikante Veränderungen der Leberenzyme, des Hämatokrits, des prostataspezifischen Antigens oder des Elektrokardiogramms auf.
Pharmakokinetik
LGD4033 zeigte eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit (24–36 Stunden) und eine lineare PK ( Abbildung 1 ). Es gab einen dosisproportionalen Anstieg der LGD4033Konzentrationen an den Tagen 1 und 21. Die LGD4033Serumkonzentrationen waren am Tag 21 fast dreimal höher als am Tag 1, was die Akkumulation bei Mehrfachgabe widerspiegelte. Die mittleren Bereiche unter der Arzneimittelkonzentrationskurve am Tag 21 betrugen 19, 85 und 238 ng / 24 h bei Männern, die täglich 0,1, 0,3 und 1,0 mg LGD4033 erhielten.
HORMONSTUFEN
Es gab eine dosisabhängige Unterdrückung des GesamtTestosteron und Sexualhormonbindenden Globulinspiegels vom Ausgangswert bis zum 21. Tag. Eine freie TestosteronUnterdrückung wurde nur bei einer Dosierung von 1,0 mg festgestellt. Die Unterdrückung von Gesamttestosteron war größer als die von freiem Testosteron. Die luteinisierenden Hormonspiegel im Serum zeigten keine signifikanten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, wohingegen die follikelstimulierenden Hormonspiegel nur in der 1,0mgDosierunggruppe unterdrückt wurden. Nach Absetzen von LGD4033 kehrten die Hormonspiegel bis zum 56. Tag auf den Ausgangswert zurück.
PLASMALIPIDE
Gesamt und LowDensityLipoproteinCholesterin (LDLCholesterin) änderten sich bei keiner Dosierung signifikant gegenüber dem Ausgangswert. HDLCholesterin kehrte nach Absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurück. Die Triglyceridspiegel sanken über alle Dosierung hinweg gegenüber dem Ausgangswert.
KÖRPERZUSAMMENSETZUNG
LBM erhöhte die Dosierung abhängig (p für Trend = 0,04; 3A ). Die Zunahme der LBM betrug bei einer Dosierung von 1,0 mg durchschnittlich 1,21 kg (p = 0,047 gegenüber Placebo). Die Zunahme der LBM korrelierte mit der Dosierung. Fette Masse ( 3B ) hat sich nicht wesentlich verändert. Die Zunahme der appendikulären Skelettmuskelmasse in der 0,3 und 1,0mgGruppe unterschied sich nicht signifikant von der in der PlaceboGruppe (Veränderung von der Grundlinie –0,2, 0,04, 0,47 und 0,37 kg für das Placebo, 0,1, 0,3 und 1,0) mg Gruppen, p für Trend = 0,078).
Muskelleistung und körperliche Funktion
Die Zunahme der Stärke betrug bei einer Dosierung von 1,0 mg durchschnittlich 68,3 N, diese Änderung unterschied sich jedoch nicht signifikant von der in der Placebogruppe ( 3C ). Geschwindigkeit und Kraft beim Treppensteigen zeigten einen Trend zur dosisabhängigen Verbesserung, diese Veränderungen erreichten jedoch keine statistische Signifikanz.
FRAKTIONALE MISCHMUSKELPROTEINSYNTHESERATEN
Die Plasmaphenylalaninkonzentrationen änderten sich nicht signifikant von 180 auf 360 Minuten, was auf das Erreichen eines stationären Zustands hinweist. Der FSRBasiswert lag im Durchschnitt bei 6% / h, was mit der veröffentlichten Literatur übereinstimmt. Die im nüchternen Zustand gemessene Veränderung des FSR gegenüber dem Ausgangswert unterschied sich nicht signifikant zwischen der 0,3mgDosierung und den Placebogruppen (0,033 ± 0,016 vs. 0,011 ± 0,011, p = 0,99;)
DISKUSSION
LGD4033 war sicher und über den Dosierungbereich, der über einen Zeitraum von 3 Wochen ausgewertet wurde, gut verträglich. Sogar während dieser kurzen Behandlungsdauer gab es klare Hinweise auf die androgene Aktivität der Verbindung, die sich in der Zunahme der LBM und der signifikanten Unterdrückung der Testosteron, Sexualhormonbindenden Globulin und HDLCholesterinspiegel niederschlug.
Trotz nachweisbarer androgener Aktivität veränderte sich das serumprostataspezifische Antigen nicht signifikant. Die Studie ergab auch andere attraktive PKEigenschaften des Arzneimittels einschließlich einer verlängerten Halbwertszeit im Blutkreislauf, einer dosisproportionalen systemischen Exposition und robusten Beziehungen zwischen Dosierung und Ergebnissen. Die Zuwächse bei LBM waren ähnlich wie bei einem anderen SARM ( 17 ), obwohl die Behandlungsdauer in der letzteren Studie wesentlich länger war (12 Wochen).
Die Studie hatte viele Merkmale eines guten Versuchsaufbaus; Subjektzuordnung durch Randomisierung, verdeckte Randomisierung, Verblindung und unabhängige Bewertung von Sicherheitsdaten durch ein Daten und Sicherheitsüberwachungsgremium. Da es sich um eine Studie mit aufsteigender Dosierung handelt, unterlag die Studie auch einigen inhärenten Einschränkungen. Die Dosierung der Studienmedikation wurden nacheinander in aufsteigender Reihenfolge und nicht in zufälliger Reihenfolge verabreicht.
Die Stichprobengröße war zwar wesentlich größer als in den meisten SteigdosisStudien der Phase I, basierte jedoch nicht auf Überlegungen zu den Effektgrößen, da das primäre Ziel der Studie darin bestand, die Sicherheit und Verträglichkeit und nicht die Wirksamkeit festzustellen. In ähnlicher Weise sollte die 3wöchige Studiendauer keine maximalen Auswirkungen auf die Skelettmuskelmasse und die Muskelkraft zeigen, die nicht die primären Ergebnisse der Studie waren. Angesichts dieser inhärenten Einschränkungen ist es besonders bemerkenswert, dass in dieser kurzen Zeitspanne signifikante dosisabhängige Zuwächse bei der LBM zu verzeichnen waren, was auf die erhebliche androgenanabolische Aktivität dieser SARM auf den Skelettmuskel hinweist.
Einige attraktive PKFunktionen dieses SARM sind bemerkenswert. Aufgrund seiner verlängerten Eliminationshalbwertszeit kann es einmal täglich oder sogar seltener angewendet werden. Die tägliche Verabreichung des Arzneimittels war mit einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition verbunden, was zu einer vorhersehbaren Akkumulation bei Mehrfachgabe führte. Es bestand eine robuste Beziehung zwischen der Dosierung und den Plasmakonzentrationen. Die mittlere Fläche unter den Kurven (AUC) bei Männern, die die 0,3 und 1,0mgDosierung erhielten, lag über der ArzneimittelAUC, die bei Affen als wirksam eingeschätzt wurde orchidektomierte Ratten.
In einer für alle oralen Androgene typischen Weise ( 25 , 26 , 27 ), war die orale Verabreichung von LGD4033 mit einer signifikanten Unterdrückung des HDLCholesterins bei einer Dosierung von 1,0 mg verbunden. Die Triglyceridspiegel nahmen ebenfalls ab, aber das LDLCholesterin änderte sich nicht. Weder der Mechanismus noch die klinische Bedeutung der HDLUnterdrückung mit oral verabreichten Androgenen sind gut bekannt ( 25 ). HDLCholesterin wurde in epidemiologischen Studien negativ mit dem Risiko einer Koronararterienerkrankung in Verbindung gebracht ( 25 , 28 ); Pharmakologisch bedingte Veränderungen des HDLCholesterins waren jedoch nicht notwendigerweise mit Veränderungen des kardiovaskulären Risikos verbunden. In Tiermodellen wird der Grad der antiatherogenen Wirkung von HDLCholesterin mehr durch den Mechanismus der HDLModifikation als durch die Änderungen der HDLSpiegel bestimmt ( 28 , 29 ).
Daher wurde festgestellt, dass der Anstieg des HDLCholesterins aufgrund der Überproduktion von ApoA1, jedoch nicht aufgrund der Hemmung des HDLKatabolismus, atheroprotektiv ist ( 28 , 29 , 30 , 31 , 32 ). Die HDLsenkende Wirkung oraler Androgene wurde auf die Hochregulierung des ScavengerRezeptors B1 und der Leberlipase zurückgeführt, die beide am HDLKatabolismus beteiligt sind ( 32 , 33 ). Weder die Hyperexpression des ScavengerRezeptors B1 noch die der Leberlipase wurde mit einer Beschleunigung der Atherogenese in Verbindung gebracht, obwohl eine erhöhte Expression von beiden mit einem verringerten HDLCholesterin assoziiert ist ( 28 , 29 , 30 , 31 ). Somit bleibt die klinische Bedeutung der mit oralen Androgenen verbundenen HDLAbnahme unklar.
Langzeitstudien sind erforderlich, um die Auswirkungen einer langfristigen SARMVerabreichung auf das kardiovaskuläre Risiko zu klären. In der Zwischenzeit werden die ersten Studien wahrscheinlich für akute oder subakute Indikationen durchgeführt, wie z. B. KrebsKachexie und funktionelle Einschränkungen im Zusammenhang mit akuten Erkrankungen oder Hüftfrakturen, bei denen die kurzfristigen Veränderungen des HDLCholesterins klinisch möglicherweise nicht wichtig sind.
Es wird erwartet, dass exogene Androgene den endogenen Testosteron spiegel senken. Es wurde jedoch gezeigt, dass LGD4033 die Knochenmineraldichte, die periostale Knochenbildung und die Biegefestigkeit des Femurs in präklinischen Modellen erhöht. Es wurde auch gezeigt, dass andere SARMs das Maß der sexuellen Funktion im orchiektomierten Nagetiermodell beibehalten ( 18 ).
Die Mechanismen, durch die Androgene die Muskelmasse erhöhen, bleiben unvollständig verstanden. Die Verabreichung von Testosteron induziert eine Hypertrophie sowohl der Typ I als auch der Typ IIMuskelfasern ( 34 ). Muskelfaserhypertrophie kann entweder auf eine erhöhte Muskelproteinsynthese oder auf einen verringerten Muskelproteinabbau zurückzuführen sein. Unsere Studien ergaben keinen signifikanten Unterschied in der fraktionierten Muskelproteinsynthese zwischen der Placebo und der Wirkstoffgruppe bei einer Dosierung von 0,3 mg. Diese Studien wurden im nüchternen Zustand durchgeführt, wenn die fraktionierte Muskelproteinsynthese niedrig ist; Es wurden jedoch auch Testosteronstudien im nüchternen Zustand durchgeführt, in denen ein Anstieg der FSR berichtet wurde, sowie Studien, in denen keine Verbesserungen der FSR festgestellt wurden ( 35 ).
Frühere Studien an Menschen und Tieren haben gezeigt, dass die Hemmung der Muskelproteolyse und der Abbau von Muskelproteinen während der Testosteronverabreichung als mögliche Mechanismen für eine Erhöhung der Muskelmasse ( 36 , 37 ). Testosteron erhöht auch die Anzahl der Satellitenzellen ( 38 ) durch Förderung der Proliferation von Satellitenzellen und der Differenzierung von Muskelvorläuferzellen ( 39 , 40 ). Diese Mechanismen wurden in dieser Studie nicht untersucht.
In den letzten zehn Jahren sind eine Reihe nichtsteroidaler SARM von mehreren Pharmaunternehmen aufgetaucht. Gegenwärtig werden SARMs als eine neue Klasse von funktionsfördernden anabolen Therapien entwickelt, um den Verlust von Muskelmasse und die mit Alterung und Krankheit, Kachexie, Osteoporose und anderen mit Muskelschwund verbundenen Zuständen verbundenen Funktionen zu behandeln.
Diese dreiwöchige PhaseIStudie, in der die Sicherheit und Verträglichkeit von LGD4033 sowie ein deutlicher Anstieg der Muskelmasse und stärke nachgewiesen wurden, ebnet den Weg für längerfristige Wirksamkeitsstudien in einer oder mehreren Populationen älterer Personen, für die möglicherweise SARMs angezeigt sind. Kurzzeitindikationen für schwerwiegende Zustände wie Kachexie oder funktionelle Einschränkungen nach einer akuten Erkrankung oder Hüftfraktur können ein attraktiveres Risiko Nutzen Profil für Erstversuche von SARMs bieten als Langzeitindikationen wie alternsassoziierte Sarkopenie.